TRP-kanalen

De TRP-kanalen (Engelse transient receptor potential channels ) zijn een uitgebreide familie van cellulaire ionkanalen die kunnen worden onderverdeeld in zeven subfamilies ^[1] . De homologie (DNA- of aminozuursequentierelatie) tussen de subfamilies is slechts matig uitgesproken. Wat alle leden gemeen hebben, is dat ze 6 transmembraangebieden hebben en permeabel zijn voor kationen .

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende subfamilies:

1. klassieke onderfamilie (TRPC)
2. Vanilloïde Receptor Subfamilie (TRPV)
3. Melastatine subfamilie (TRPM)
4. NOMPC onderfamilie (TRPN)
5. ANKTM1 onderfamilie (TRPA)
6. Mucolipin-subfamilie (TRPML)
7. Polycystine subfamilie (TRPP)

Aangenomen wordt dat elke vier eiwitsubeenheden in het celmembraan een ionkanaal vormen met een centrale porie ( tetrameer ). Zowel homotetrameren (vier identieke subeenheden) als heterotetrameren (tetrameren van verschillende subeenheden) zijn mogelijk.

TRP-kanalen zijn evolutionair gezien erg oud (ze zijn bijvoorbeeld al te vinden in gistcellen). De functie van de meeste TRP-kanalen is echter nog grotendeels onduidelijk.

Insecten hebben bijvoorbeeld TRP-kanalen nodig voor zicht en pijnperceptie.

Bij mensen spelen TRP-kanalen een belangrijke rol bij de perceptie van smaak ( zoet , bitter , umami ), feromonen , temperatuur (warm, heet, koud), pijn, etc.

De naam tijdelijk receptorpotentieel is in feite de beschrijving van een fenotype van een mutant van de fruitvlieg Drosophila melanogaster . In de jaren zestig werd een mutante lijn van Drosophila ( trp343 ) gevonden waarvan de fotoreceptoren alleen reageerden op lichtstimuli of depolarisatie met een voorbijgaande, dwz snel inactiverende, membraanstroom. In het wildtype daarentegen ging de stroom door zolang het licht de fotoreceptor raakte of de depolarisatie werd gehandhaafd. Na een lange zoektocht naar het verantwoordelijke eiwit werd TRP uiteindelijk in 1989 gekloond .

De tijdelijke stroom in de Drosophila TRP-mutanten wordt gemedieerd door het TRPL (voor TRP-achtige ) kanaal.

TRPC-kanalen

De letter "C" in de naam van deze onderfamilie staat voor "klassiek" of "canoniek". Deze aanduiding heeft te maken met het feit dat de TRPC-kanalen eerder zijn beschreven dan andere TRP-kanalen en dat ze het meest lijken op de TRP-kanalen die betrokken zijn bij fotoreceptie in Drosophila .

TRPC-kanalen zijn door receptoren geactiveerde kationkanalen die verschillende mono- en divalente kationen (natriumionen, calciumionen, kaliumionen) kunnen geleiden en worden daarom niet-selectieve kationkanalen genoemd. Ze worden geactiveerd door liganden te binden aan metabotrope receptoren die zijn gekoppeld aan fosfolipase C. Oa fosfolipase C de inositol trifosfaat _(IP3), die vrijgeeft calcium ionen uit het endoplasmatisch reticulum via de specifieke receptoren. Aangezien TRPC-kanalen calciumgeleidend zijn , wordt aangenomen dat TRPC-kanalen betrokken zijn bij het aanvullen van intracellulaire calciumvoorraden nadat ze zijn geleegd. Het is echter controversieel of ze ook direct door het geheugen worden geactiveerd (" store-operated "), dwz of het leegmaken van het geheugen leidt tot hun opening, zelfs zonder een receptor te activeren.

De TRPC-kanalen omvatten zeven vertegenwoordigers: TRPC1 tot TRPC7, die zijn onderverdeeld in drie subfamilies. Ze hebben een aminozuuridentiteit van ongeveer 60-80% binnen de subfamilies en tussen 25-40% tussen de subfamilies.

De TRPC-kanalen hebben een tetramere structuur, dwz vier subeenheden vormen een functioneel kanaal. Dit kunnen vier identieke (homotetrameer) of vier verschillende subeenheden (heterotetrameer) zijn. Het kan als zeker worden beschouwd dat een heterotetrameervorming mogelijk is binnen de respectievelijke subfamilies, dwz TRPC1, 4 en 5 associëren met elkaar, net als TRPC3, 6 en 7. Onlangs werd ontdekt dat TRPC4 en 5 ook associëren met TRPC3 voor ongeveer lange TRPC1 aanwezig is. De vraag naar de samenstelling van de natuurlijk voorkomende TRPC-kanalen is niet eenvoudig te beantwoorden, aangezien de subeenheden zich in heterologe expressiesystemen anders zouden kunnen gedragen dan in natieve cellen. Verder zijn er nauwelijks echt specifieke antistoffen . Daarom spreken de gegevens momenteel nog gedeeltelijk tegen.

Volgens de fylogenetische relatie en het activeringsmechanisme zijn TRPC-kanalen verdeeld in drie subfamilies:

TRPC1, 4 en 5

TRPC1 is beschreven als een onafhankelijk kanaal of als een subeenheid van een heteromeer TRPC1 / TRPC4 of TRPC1 / TRPC5. TRPC1 vertoont een breed expressiepatroon in verschillende organen en weefsels. Net als TRPC1 bestaat TRPC4 in verschillende splitsingsvarianten en komt het bijzonder sterk tot expressie in glad spierweefsel. TRPC5, de naaste verwant van TRPC4, komt bijzonder sterk tot expressie in het centrale zenuwstelsel. TRPC4, TRPC5 of heteromeren van TRPC1 / TRPC4 of TRPC1 / TRPC5 kunnen worden geactiveerd door fosfolipase C-gemedieerde receptoren via mechanismen die moleculair nog niet zijn begrepen.

TRPC2

Bij mensen is TRPC2 slechts een pseudogen , dwz de overeenkomstige DNA-sequentie is aanwezig, maar er is geen expressie van een functioneel TRPC2-eiwit. Bij ratten en muizen komt TRPC2 uitsluitend voor in de testikels en in het vomeronasale orgaan . Bij mannelijke muizen waarbij het TRPC2-gen werd vernietigd ("knock-out"), is het agressieve gedrag dat wordt veroorzaakt door feromonen afwezig.

TRPC3, 6 en 7

Deze subgroep van TRPC-kanalen wordt ook wel DAG-gevoelige TRPC-kanalen genoemd. Hun gemeenschappelijke natuurlijke agonist in heterologe expressiesystemen is diacylglycerol , een ander product van fosfolipase C.

TRPC3 is het calciumkanaal dat wordt geactiveerd door erytropoëtine in het membraan van erytroïde cellen . ^[2] De moleculaire structuur van TRPC3 is beschikbaar met een resolutie van 15 Angstrom . ^[3] Het grote intracellulaire domein heeft een geneste structuur: een roosterachtige buitenschil fungeert als een sensor voor agonisten en modulatoren, terwijl een bolvormige binnenkamer de stroom van ionen door het kanaal kan beïnvloeden, aangezien deze op een gemeenschappelijke as ligt met het dicht opeengepakte transmembraandomein, dat de kanaalporie vormt. Deze structuur maakt duidelijk dat de TRP-kanalen zich ontwikkelden als sensoren voor heel verschillende signalen en niet als eenvoudige ionengeleidende poriën.

Mutaties in TRPC6 leiden tot nierziekte, een vorm van familiaire focale scleroserende glomerulonefritis . In het derde en vierde decennium van het leven treedt een nefrotisch syndroom op , dat zich manifesteert in hoge eiwitverliezen in de urine. De ziekte leidt binnen tien jaar tot afhankelijkheid van dialysebehandeling . Het door de mutatie aangetaste eiwit bevordert de instroom van calcium in de epitheelcellen van de nierlichaampjes (podocyten) , die de cellaag vormen die verantwoordelijk is voor de bloed-urinaire barrière. Hierdoor is TRPC6 een belangrijk onderdeel van het spleetmembraan van het nierlichaampje. ^{[4] [5]} Bij verworven ziekten van het nierlichaampje , in het bijzonder vliezige glomerulonefritis , wordt de expressie van TRPC6 in de epitheelcellen (podocyten) ook opgereguleerd. Dit leidt tot een reorganisatie van het actine-cytoskelet , een verandering in de calciumbalans en uiteindelijk tot een verhoogde permeabiliteit van het glomerulaire filtratiemembraan met de passage van eiwit in de urine (proteïnurie) . ^[6]

TRPV-kanalen

De bekendste vertegenwoordiger van de TRPV-kanalen is TRPV1 , ook wel bekend als vanilloid receptor 1 (VR1). Het komt vooral sterk tot uiting in vrije zenuwuiteinden die fungeren als pijnreceptoren ( nociceptoren ). Het heeft een intracellulair bindingspunt voor de hete ingrediënten van peper ( piperine ) en paprika of chili ( capsaïcine ). Aan de andere kant wordt het ook geactiveerd door verhoogde temperatuur en door endogene cannabinoïden. Dit verklaart de vergelijkbare kwaliteit van de sensaties voor "heet" of "pittig".

TRPV1 bevindt zich niet alleen in het plasmamembraan , maar ook in het membraan van het endoplasmatisch reticulum . Zoals alle niet-specifieke kationkanalen is TRPV1 permeabel voor Na ⁺ , K ⁺ en Ca2 ⁺ ionen . Bovendien heeft het echter een geleidbaarheid voor protonen . ^[7]

TRPV2, dat ook in nociceptoren voorkomt, reageert op grote warmtestimuli boven de 50°C

TRPV4 zo mechanisch - en osmosensitiver kanaal in de ontwikkeling van hyperalgesie bij ontsteking betrokken zenuw laesies. ^[8e]

In de nieren is TRPV5 verantwoordelijk voor de reabsorptie van calcium uit de primaire urine. ^[9] TRPV5 komt tot expressie in de pars convoluta van de niertubuli op het apicale membraan van de epitheelcellen . Expressie wordt voornamelijk gereguleerd door bijschildklierhormoon en calcitriol . Verwijdering van de bijschildklieren ( parathyroïdectomie ) vermindert de expressie van TRPV5, de toediening van parathyroïdhormoon bevordert de expressie van TRPV5. Het promotorgebied van het TRPV5-gen wordt waarschijnlijk gecontroleerd door 1,25-dihydroxycholecalciferol. 1,25-dihydroxycholecalciferol bevordert ook de expressie van TRPV5 in de nier. De verhoogde expressie van TRPV5 leidt tot een verhoogde reabsorptie van calcium uit de primaire urine en zorgt er dus voor dat het calciumgehalte in het bloed stijgt. Het genproduct van het Klotho- gen stabiliseert TRPV5 en bevordert ook de calciumreabsorptie uit de primaire urine. ^[10]

TRPV6 is verantwoordelijk voor de opname van calcium in de darm .

TRPM-kanalen

Een mutatie van TRPM1 veroorzaakt zeer waarschijnlijk de aangeboren nachtblindheid (exacte naam: aangeboren stationaire nachtblindheid (CSNB)) en de kleuren van het tijgerbonte complex bij paarden. ^[11]

Een mutatie van TRPM6 leidt tot een defect in magnesiumopname via de darm en magnesiumreabsorptie door de nieren. Thiazidediuretica remmen de expressie van TRPM6. Dit leidt tot een verlies van magnesium via de nieren en een verlaging van het magnesiumgehalte in het bloed ( hypomagnesiëmie ). TRPM6-expressie is ook verminderd in een muismodel van het Gitelman-syndroom , waarbij veranderingen worden waargenomen die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij chronische inname van thiaziden. Chronische acidose (acidose) leidt ook tot een verlaging van de TRPM6-expressie en een magnesiumtekort, terwijl een te hoge pH-waarde in het lichaam (alkalose) het tegenovergestelde effect heeft. Een tekort aan magnesium in de voeding leidt tot verhoogde TRPM6-expressie, terwijl een teveel aan magnesium de TRPM6-expressie remt.

Activering van TRPM8 , bijvoorbeeld met menthol , veroorzaakt een gevoel van kou. Er wordt onderzoek gedaan naar selectieve liganden voor deze receptor als pijnstiller.

TRPA-kanalen

TRPA-kanalen spelen een rol bij pijn- en temperatuurontvangst.

TRPA1 is het enige lid van deze TRP-familie dat tot nu toe is geïdentificeerd. TRPA1 wordt geactiveerd door een breed scala aan potentieel schadelijke stoffen en werkt als een centrale chemische nociceptor . ^[12] Daarnaast wordt TRPA1 ook mechanisch of osmotisch geactiveerd. ^[13] Er zijn ook stoffen die TRPA-kanalen blokkeren, b.v. B. waarschijnlijk het medicijn metamizol. ^[14]

Classificatie volgens het HUGO Gen Nomenclatuur Comité

• TRPC (c anonical): TRPC1 , TRPC2 , TRPC3 , TRPC4 , TRPC5 , TRPC6 , TRPC7
• TRPV (v anilloid) TRPV1 , TRPV2 , TRPV3 , TRPV4 , TRPV5 , TRPV6
• TRPM ( m elastatine): TRPM1 , TRPM2 , TRPM3 , TRPM4 , TRPM5 , TRPM6 , TRPM7 , TRPM8

Individueel bewijs

1. ^ C Montell: De TRP-superfamilie van kationkanalen . In: Sci. STKE . 2005, nr. 272, februari 2005, blz. Re3. doi : 10.1126 / stke.2722005re3 . PMID 15728426 .
2. ^ Q. Tong, I. Hirschler-Laszkiewicz, W. Zhang, K. Conrad, DW Neagley, DL Barber, JY Cheung, BA Miller: TRPC3 is het door erytropoëtine gereguleerde calciumkanaal in menselijke erytroïde cellen. In: Tijdschrift voor biologische chemie. 283, 2008, blz. 10385, doi: 10.1074 / jbc.M710231200 .
3. ↑ Kazuhiro Mio, Toshihiko Ogura, Shigeki Kiyonaka, Yoko Hiroaki, Yukihiro Tanimura, Yoshinori Fujiyoshi, Yasuo Mori, Chikara Sato: het TRPC3-kanaal heeft een grote interne kamer omringd door signaalgevoelige antennes. In: Journal of Molecular Biology. 367, 2007, blz. 373, doi: 10.1016 / j.jmb.2006.12.043 .
4. ↑ MP Winn et al.: Onverwachte rol van TRPC6-kanaal bij familiaal nefrotisch syndroom: heeft het klinische implicaties? In: J Am Soc Nephrol . Jaargang 17, 2006, blz. 378-387. PMID 16396961
5. ↑ K. Tryggvason et al.: Erfelijke proteïnuriesyndromen en mechanismen van proteïnurie. In: N Engl J Med . Deel 354, 2006, blz. 1387-1401. PMID 16571882
6. ^ CC Möller et al.: Inductie van TRPC6-kanaal in verworven vormen van proteïnurische nierziekte . In: J Am Soc Nephrol . Nee.   18 , 2007, blz.   29-36 (jasn.asnjournals.org abstract ).  
7. ↑ T Hagenacker, D Ledwig, D Büsselberg: Feedbackmechanismen bij de regulatie van intracellulair calcium ([Ca2 +] i) in het perifere nociceptieve systeem: rol van TRPV-1 en pijngerelateerde receptoren . In: celcalcium . 43, nr. 3, maart 2008, blz. 215-27. doi : 10.1016 / j.ceca.2007.05.019 . PMID 17673288 .
8. ↑ H Alessandri-Haber, OA Dina, EK Joseph, DB Reichling, JD Levine: interactie van voorbijgaande receptorpotentieel vanilloid 4, integrine en SRC-tyrosinekinase bij mechanische hyperalgesie . In: J. Neurosci. . 28, nr. 5, januari 2008, blz. 1046-57. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4497-07.2008 . PMID 18234883 .
9. ↑ D. Gkika et al.: Kritieke rol van het epitheliale Ca2+-kanaal TRPV5 in actieve Ca2+-reabsorptie zoals onthuld door TRPV5/calbindin-D28K knock-outmuizen. In: J.Am. Soc. Nefrol. Jaargang 17, 2006, blz. 3020-3027. PMID 17005931
10. ↑ TB Drüeke, D Prié: Klotho spint de draad van het leven - wat doet Klotho met de receptoren van fibroblast groeifactor-23 (FGF23)? In: Nephrol-kiestransplantatie . Nee.   22 (6) , 2007, blz.   1524-1526 ( ndt.oxfordjournals.org ).  
11. ^ RR Bellone, SA Brooks, L Sandmeyer, BA Murphy, G Forsyth, S Archer, E Bailey, B. Grahn: Differentiële genexpressie van TRPM1, de mogelijke oorzaak van aangeboren stationaire nachtblindheid en vachtvlekkenpatronen (LP) in de Appaloosa paard (Equus caballus). In: Genetica , augustus 2008 179 (4), pp. 1861-1870. Epub 27 juli 2008. PMID 18660533
12. ^ LJ Macpherson, B Xiao, KY Kwan et al.: Een ionenkanaal dat essentieel is voor het detecteren van chemische schade . In: J. Neurosci. . 27, nr. 42, oktober 2007, blz. 11412-5. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3600-07.2007 . PMID 17942735 .
13. ↑ XF Zhang, J Chen, CR Faltynek, RB Moreland, TR Neelands: Transiënte receptorpotentiaal A1 bemiddelt een osmotisch geactiveerd ionkanaal . In: Eur J. Neurosci. . 27, nr. 3, februari 2008, blz. 605-11. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2008.06030.x . PMID 18279313 .
14. ↑ R. Nassini, C. Fusi, S. Materazzi, E. Coppi, T. Tuccinardi, IM Marone, F. De Logu, D. Preti, R. Tonello, A. Chiarugi, R. Patacchini, P. Geppetti, S Benemei: Het TRPA1-kanaal bemiddelt de analgetische werking van dipyron en pyrazolonderivaten . In: Brits tijdschrift voor farmacologie . Volume 172, nummer 13, juli 2015, pp. 3397-3411, doi : 10.1111 / bph.13129 , PMID 25765567 , PMC 4500374 (gratis volledige tekst).